Record #251525 - GSI Repository

DFG project G:(GEPRIS)213602983

TRR 127: Biologie der xenogenen Zell- und Organtransplantation - vom Labor in die Klinik

Coordinator	Professor Dr. Bruno Reichart ; Professor Dr. Eckhard Wolf
Grant period	2012 - 2024
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)213602983

Note: Der TRR 127 untersucht die Biologie der xenogenen Zell-, Gewebe- und Organtransplantation, um Konzepte für die klinische Xenotransplantation von porzinen Inselzellen, Herzklappen und Herzen zu entwickeln. Das Konsortium ist in drei Projektgruppen A, B und C strukturiert, die von zentralen Projekten in ethischen, juristischen und gesellschaftspolitischen Fragen (Z1), in Fragen der mikrobiologischen/virologischen Sicherheit (Z2) sowie durch die Bereitstellung von genetisch mehrfach-modifizierten Schweinen (Z3) und nicht-humanen Primaten (NHPs; Z4) unterstützt werden.Projektgruppe A entwickelt Konzepte, um Immunreaktionen gegen das Xenotransplantat abzuschwächen. Dies betrifft die Herunterregulation von SLA im Xenotransplantat, die Auswahl geeigneter Spender-Empfänger-Konstellationen durch SLA-HLA Matching (A1) sowie eine lokale Immunmodulation mittels Adeno-assoziierter viraler Vektoren, mikro-RNAs oder small-hairpin RNAs (A2). Zudem werden Mechanismen der Instant Blood-Mediated Inflammatory Reaction nach intraportaler Inselzell-Transplantation untersucht (A3, A5). Darüber hinaus werden Protokolle zur Toleranz-Induktion mit xenoreaktiven regulatorischen T-Zellen entwickelt (A4).Ziel von Projektgruppe B ist die Entwicklung und Charakterisierung von genetisch mehrfach-modifizierten Spenderschweinen. Transgene Schweine mit Expressionsvektoren für hCD46, hCD55, hCD59, hHO1 und hA20 (5xtg) werden mit Schweinen kombiniert, die defizient für SLA Klasse I, GGTA1, CMAH und B4GALNT2 sind (4xko), um Spender für xenogene Herzen und Herzklappen zu liefern (B1&2). Schweine, die defizient für GGTA1 und CCL2 sind sowie LEA29Y, hPD-L1 und hCD47 exprimieren (2xko, 3xtg), dienen als optimierte Spender für xenogene Inseln. Einzelzell-RNA-Sequenzierung liefert die Grundlage für eine Verbesserung der Reifung von neonatalen Schweineinseln (NPIs; B3). Projektgruppe C führt präklinische Experimente durch und erarbeitet Voraussetzungen für die Beantragung klinischer Studien. Für die xenogene Inselzell-Transplantation werden molekulare Untersuchungen zum idealen Isolationszeitpunkt und Reifungsstadium von NPIs durchgeführt (C1). Inseln von genetisch mehrfach-modifizierten Spenderschweinen werden unverkapselt intraportal in diabetische NPIs transplantiert (C3). Für makroverkapselte Schweineinseln ist eine klinische Studie beantragt. Dieses Konzept wird mit modernster Bio-Polymer-Technologie weiter optimiert (C4). Herzklappen von GGTA1/CMAH/B4GALNT2-3xko Schweinen werden mit innovativen Techniken der Dezellularisierung und Deglykosylierung verbessert (C7). Die weltweit erste erfolgreiche Serie orthotoper Transplantationen von GGTA1-ko, hCD46/hTBM-2xtg Schweineherzen in Paviane erforderte eine spezielle Perfusion der Spenderherzen, eine geeignete Immunsuppression sowie eine Medikation zur Verhinderung übermäßigen Wachstums der xenogenen Herzen. Zukünftig werden auch Herzen von 4xko, 5xtg Schweinen mit verbesserten immunsuppressiven Protokollen getestet (C8).

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Record created 2023-01-19, last modified 2024-09-28

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