Record #251549 - GSI Repository

DFG project G:(GEPRIS)215126631

Partikel-Morphogenese des Hepatitis B- und Hepatitis D-Virus: Strategien, Mechanismen und Wirtszellfaktoren

Coordinator	Professorin Dr. Reinhild Prange
Grant period	2012 - 2022
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)215126631

Note: Das humane Hepatitis B-Virus (HBV) ist ein umhülltes Pararetrovirus, das akute und chronische Leberentzündungen verursacht. Persistierende HBV-Infektionen münden oft in einem tödlichen Leberversagen und zählen weltweit zu den häufigsten Infektionskrankheiten. Einhergehende Infektionen mit dem Hepatitis D-Virus (HDV), einem Satellitenvirus von HBV, verstärken häufig die Pathogenese. Derzeit zugelassene Therapien sind begrenzt und in den meisten Fällen nicht kurativ. Die extrem kleinen Genome von HBV und HDV lassen vermuten, dass beide Viren während ihrer Vermehrung stark auf Funktionen der Wirtszelle angewiesen sind. Unsere Untersuchungen zur HBV-Partikelmorphogenese und deren Koordination durch Wirtsfaktoren zeigen, dass Virionen (VPs) an intrazellulären Membranen unter Mitwirkung zellulärer Autophagie-Komponenten, Rab-GTPasen, Ubiquitin-Adaptoren, Ubiquitin-Ligasen und spezifischer Proteine des multivesikulären Endosom-Systems (ESCRT) sprossen. Neben VPs sezernieren infizierte Hepatozyten in großen Mengen nicht-infektiöse, subvirale leere Virushüllen (SVPs), sogenannte HBsAg-Partikel. SVPs werden diskutiert, Immunantworten abzulenken und dadurch die Persistenz und Pathogenese der Viren zu fördern. In diesem Fortsetzungsantrag möchten wir unsere Untersuchungen zu Virus-Wirt Interaktionen auf HDV ausdehnen und uns auf die HBV-Hülle fokussieren, die von beiden Viren geteilt wird und die das Gerüst von SVPs bildet. Als integrales Ziel werden wir Mechanismen und Wirtsfaktoren untersuchen, die die Biogenese der SVPs/Virushülle steuern. Anlehnend an unsere Vorarbeiten werden wir schwerpunktmäßig die Rolle der zellulären COPII (coat protein complex II)-Vesikel-Knospungsmaschinerie im Replikationszyklus von HBV und HDV charakterisieren. Der COPII-Komplex steuert, in Zusammenspiel mit der Rab1 GTPase und Proteinen der TANGO1-Familie, die Sortierung, Knospung und den vesikulären Transport von Frachtmolekülen im sekretorischen System der Zelle. Proteomische Vorversuche zeigten, dass die HBV-Hülle mit einem Cargo-Adaptormolekül des COPII-Komplexes wechselwirkt. Unter Verwendung von Zellkulturmodellen und zellbiologischer Methodik wird untersucht, ob und wie HBV und HDV die COPII-Knospungs- und Transport-Maschinerie zu ihrem Vorteil ausnutzen. Interaktionen zwischen der Virushülle und dem COPII-Komplex werden auf molekularer Ebene geklärt. Neben Virus-spezifischen Erkenntnissen erwarten wir hiermit auch, neue Zielstrukturen für zukünftige antivirale Therapieansätze zu identifizieren. Anlehnend an die Interaktionsstudien werden Zell-permeable, interferierende Peptide entwickelt und hinsichtlich ihres Potenzials zur Hemmung der Virusausschleusung getestet. Derartige Interferenzen könnten idealerweise die Exozytose beider Viren und ihrer zwei Partikel-Typen drosseln. Daneben ist der Aufbau eines HDV-Replikationssystems dienlich, Kenntnisse über die Infektionsbiologie dieses wenig charakterisierten Pathogens zu verbessern.

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Record created 2023-01-19, last modified 2024-09-28

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