Record #258426 - GSI Repository

DFG project G:(GEPRIS)407639113

Der Einfluss von peripherem und zentralem Proteinverlust auf die Verschaltung auditorischer Hirnstamm-Schaltkreise

Coordinator	Professor Dr. Eckhard Friauf
Grant period	2018 - 2023
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)407639113

Note: Sensorische Informationsverarbeitung erfordert topographisch hochgeordnete neurale Netzwerke. Die entwicklungsabhängige Verschaltung solcher Netzwerke beinhaltet die aktivitätsabhängige Verfeinerung von Synapsen durch Eliminierung überschüssiger und Stärkung verbleibender Verbindungen. Die glycinerge Verbindung vom Medialen Trapezkörperkern (MNTB) zur Lateralen Superioren Olive (LSO) im auditorischen Hirnstamm von Säugern ist an der Schalllokalisation beteiligt. Sie stellt ein sehr geeignetes Modellsystem zur Untersuchung der Reifung von topographisch organisierten hemmenden Verbindungen dar. Ziel dieses Antrags ist, die aktivitätsabhängige Synapsenverfeinerung sowie die Histogenese durch eine neuen Ansatz zu analysieren, welcher zwischen der Funktion synaptischer Signalmoleküle im sensorischen Organ (Peripherie) und im Gehirn (zentral) unterscheidet. Der Ansatz überwindet Beschränkungen früherer Studien -- unsere eigenen eingeschlossen -- in denen systemische Knockout-Mäuse (Cav1.3-KOs und Vglut3-KOs) eingesetzt wurden. Bei diesen KOs ist der Ursprung der auftretenden Beeinträchtigungen bezüglich peripherem oder zentralem Proteinverlust nicht lokalisierbar. Im neuen Ansatz nutzen wir Otoferlin-KOs und hirnstammspezifische Cav1.3-KOs (Cav1.3Krox20 CKOs) als Modelle für peripheren bzw. zentralen Proteinverlust. Fehlende Transmitterfreisetzung von inneren Haarzellen der Cochlea in Otoferlin-KOs entkoppelt das zentrale auditorische System vor Hörbeginn von in der Peripherie generierter Spontanaktivität. Dagegen weisen Cav1.3Krox20 CKOs hirnstammspezifische Defekte in Ca2+-Signalwegen vor Ort auf. Unsere Hypothese ist, dass beide KOs in der synaptischen Verfeinerung und der Histogenese Mängel aufweisen, bei zentralem Verlust von Cav1.3 jedoch weniger drastischere, da Otoferlin eine zentralere Position -- am Anfang der aufsteigenden Hörbahn -- inne hat. Wir postulieren daher weitreichendere und schwerwiegendere Defekte nach Verlust von Otoferlin als beim zentralen Verlust von Cav1.3. Unsere Experimente umfassen elektrische Stimulation sowie Glutamat-Photolyse-Stimulation von MNTB Neuronen in vitro, um die Stärke und die räumliche Ausdehnung von gepatchten LSO-Neuronen zu bestimmen. Die Analyse einzelner vesikulärer Quanta ermöglicht mechanistische Einblicke in den Stärkungsprozess. In in vivo-Experimenten werden wir den Effekt von peripherem Proteinverlust auf Aktionspotentialaktivität im ZNS analysieren. Wir wollen Mäuse zu Hörbeginn (Postnataltag P11) und in frühen Erwachsenstadien (P30-50) untersuchen; letztere Altersgruppe wurde bisher kaum experimentell angegangen. Unsere Studien werden zum Verständnis derjenigen molekularen Mechanismen beitragen, die an der Verschaltung auditorischer Hirnstamm-Schaltkreise beteiligt sind. Durch die Trennung von peripherem und zentralem Proteinverlust werden sie zudem über mechanistische Aspekte zentraler Hörstörungen Aufschluss geben.

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Record created 2023-01-19, last modified 2024-09-28

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