Record #259204 - GSI Repository

DFG project G:(GEPRIS)413848220

Endotheliale Dysfunktion prädisponiert spontan hypertensive Ratten mit Schlaganfallneigung zu Spreading Depolarization und Spreading Ischemia

Coordinator	Professor Dr. Jens P. Dreier
Grant period	2018 -
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)413848220

Note: Der Begriff Spreading Depolarization (SD) bezeichnet Wellen fast vollständigen Zusammenbruchs der neuronalen Transmembran-Ionengradienten mit der Folge eines zytotoxischen Ödems grauer Hirnsubstanz. Das SD-Kontinuum reicht von kurzen SDs in intaktem Gewebe über SDs mittlerer Dauer bis hin zu terminaler SD in stark ischämischem Gewebe. SD erzeugt entweder transiente Hyperperfusion in normalem Gewebe oder schwere Hypoperfusion (inverse hämodynamische Reaktion = Spreading Ischemia) in Risikogewebe. Langdauernde Spreading Ischemia beobachteten wir bei Patienten mit Subarachnoidalblutung (SAB), wenn der subdurale Optoelektrodenstreifen direkt über neu entstehenden verzögerten Infarkten lag, was nahelegt, dass sie diese verursachen. Im vorherigen Projekt veröffentlichten wir die weltweit größte SD-Studie, DISCHARGE-1, an 180 SAB-Patienten. Das vorherige Projekt war translational. Unter Nutzung der DISCHARGE-1-Daten sowie Hauptkomponenten- und Pfadanalysen war ein wichtiges klinisches Ergebnis, dass SDs ein statistischer Mediator zwischen subarachnoidalem Blutvolumen und verzögertem Infarktvolumen sind. Bei α2Na+/K+-ATPase (NaKA)-gestörten Mäusen, einem genetischen Modell Na+-sensitiver Hypertonie, fanden wir gesteigerte SD-Suszeptibilität und eine Verschiebung zu inversen hämodynamischen Reaktionen. Wir studierten zu Schlaganfall neigende spontan hypertensive Ratten (SHRsp), um festzustellen, ob SD-Suszeptibilität und hämodynamische Reaktionen auch in anderen genetischen Modellen für Na+-Sensitivität verändert sind, und konnten dies bestätigen. SAB-Patienten werden oft mit intravenöser hypertoner NaCl-Lösung (HS) behandelt, da dies als kostengünstige Option zur Kontrolle des intrakraniellen Drucks (ICP) gilt. Ein Bevölkerungsdrittel ist Na+-sensitiv. Unsere prospektive Datenbank mit klinischen, Neuromonitoring-, Imaging- und Outcomedaten von 197 SAB-Patienten, inklusive >18.000 Plasma-Na+-Werten, wird es uns erlauben, Plasma-Na+ im Detail zu studieren. Bei SHRsp- und Kontrollratten (WKY) werden wir parallel (i) ein Arbeitspaket fortsetzen, in dem penumbrale Spreading Ischemia pharmakologisch und unter Verwendung der neuen EPOS-Technologie zur Mikrozirkulationanalyse charakterisiert wird, (ii) untersuchen, ob HS insbesondere bei SHRsp Spreading Ischemia verstärkt und ob dies mit einer α2NaKA-Dysfunktion assoziiert ist, und (iii) explorieren, ob HS die Blut-Hirn-Schranke (BHS) für Makromoleküle, nicht aber für kleine Moleküle öffnet und dennoch zu einem verzögerten Anstieg des interstitiellen Hirn-Na+ über Na+-Transport in Liquor und glymphatisches System führt. Unsere früheren Arbeiten belegen, dass SD und Spreading Ischemia herausragende klinische Bedeutung besitzen. Hier befassen wir uns insbesondere mit der Frage, ob die gängige Praxis der ICP-Kontrolle mit HS Spreading Ischemia und BHS-Dysfunktion verstärkt, was das schlechte Outcome erklären könnte, welches wir klinisch in Assoziation mit hohen medianen Plasma-Na+-Spiegeln trotz exzellenter ICP-Kontrolle sehen.

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Record created 2023-01-19, last modified 2024-09-28

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