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000260496 150__ $$aDie Bedeutung HCMV-kodierter FcγR Antagonisten auf Zellen des angeborenen Immunsystems$$y2019 -
000260496 371__ $$aProfessor Dr. Hartmut Hengel
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000260496 5101_ $$0I:(DE-588b)2007744-0$$aDeutsche Forschungsgemeinschaft$$bDFG
000260496 550__ $$0G:(GEPRIS)398367752$$aFOR 2830: Fortschrittliche Konzepte in der zellulären Immunkontrolle von Zytomegalieviren$$wt
000260496 680__ $$aHCMV besitzt ein einmalig großes Instrumentarium an Immunvasinen, u.a. die Fcγ-bindenden Glykoproteine gp34 (RL11), gp68 (UL119-118) und gp95 (RL12). Wir konnten zeigen, dass diese Moleküle die gemeinsame Fähigkeit besitzen, IgG-vermittelte Effektor-Funktionen wie die Aktivierung der Fcγ-Rezeptoren FcγRIII/CD16, FcγRII/CD32 und FcγRI/CD64 zu hemmen, wobei CD16 die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) durch natürliche Killerzellen (NK) vermittelt. Gleichzeitig induziert die HCMV-Infektion das Auftreten und die Vermehrung von "adaptiven" NK-Zellen, die bei HCMV-seronegativen Personen fehlen. "Adaptive" NK-Zellen unterscheiden sich von konventionellen NK-Zellen und exekutieren antivirale Funktionen, wie z.B. ADCC, besonders effektiv. Basierend auf unseren Erkenntnissen zur molekularen Wirkungsweise und dem Zusammenwirken von gp34 und gp68 sind wir nun in der Lage, neue Forschungsansätze zu verfolgen, die eine FcγRIII-abhängige Expansion von "adaptiven" NK-Zellen in vitro erlauben und dabei eine Hemmung durch gp34 und gp68 aufzeigen. Auf dieser Grundlage wollen wir zukünftig in Zusammenarbeit mit P09 die Auswirkungen der Antikörperantworten gegen gp34, gp68 und gp95 auf die Expansion "adaptiver" NK-Zellen in vitro und in vivo untersuchen. Schließlich wird die Hypothese der Abschwächung von FcγR+-Immunzellen durch HCMV-Antagonisten bei CD16+ gamma deltaT-Zellen geprüft und nach Schaffung geeigneter Kulturbedingungen bezüglich der Expansion dieser T Zellen in vitro getestet. In Verbindung mit der Aufklärung der gp34- und gp68-Ultrastruktur mittels Cryo-EM unter Anwendung einer Reihe neu entwickelter monoklonaler Antikörper gegen gp34 und gp68 wollen wir perspektivisch Konzepte für antikörperbasierte Interventionen entwickeln, die eine gezielte Modulation der "adaptiven" NK- und T-Zellfunktionen in Patienten mit dem Ziel einer verbesserten Immunität ermöglichen.
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