DFG project G:(GEPRIS)422544744
Analyse der molekularen Fibrillenbildung von Varianten leichter Ketten aus Patienten
| Coordinator | Professor Dr. Johannes Buchner |
| Grant period | 2019 - 2023 |
| Funding body | Deutsche Forschungsgemeinschaft |
| | DFG |
| Identifier | G:(GEPRIS)422544744 |
⇧ FOR 2969: Mechanismen der Fehlfaltung von Antikörper-Leichtketten in der Systemischen AL-Amyloidose ⇧
Note: Die bisherige Forschung hat gezeigt, dass amyloidogene leichte Ketten Mutationen aufweisen, die reduzierte Stabilität und/oder erhöhte Sensitivität bezüglich Proteaseverdau bedingen. Jedoch wurden bislang nur wenige Mutanten detailliert untersucht. In diesem Projekt werden wir die Eigenschaften von leichten Ketten und ihren Fragmenten analysieren, die mit zwei Hauptphänotypen der AL Amyloidose assoziiert sind, der Ablagerung in Herz oder Niere. Die detaillierten Ziele sind: (i) Etablierung eines Hochdurchsatzexpressionssystems zur rekombinanten Expression von humanen pathogenen leichten Ketten und ihrer Fragmente. (ii) Analyse der Rolle der Sequenzvariationen für die Fibrillenbildung. (iii) Bestimmung der Plasmaproteasen, die AL leichte Ketten spalten können und des Einflusses von Plasmafaktoren, die die Fibrillenbildung beeinflussen. Mit diesen Arbeiten werden wir die Hypothese testen, dass es verschiedene konservierte Mechanismen gibt, durch die intrinsische Sequenzvariationen und proteolytische Prozessierung LC Varianten amyloidogen machen. Unser Projekt wird einen Datensatz für eine große Zahl von Patientenmutatanten bezüglich ihrer Effekte auf die Fibrillenbildung im Kontext der leichten Kette oder ihrer Fragmente erzeugen. Zusammen mit den Daten zu extrinsischen Faktoren, die die Amyloidose beeinflussen und den Daten zu den Patienten wird unsere detaillierte mechanistische Analyse generelle Prinzipien aufdecken, die stabile Immunglobulindomänen in Fibrillen umwandeln und dies könnte neue Optionen für Therapien bieten.
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