Record #287639 - GSI Repository

DFG project G:(GEPRIS)256784565

Die Rolle der Anaphylatoxine C3a und C5a in der Pathogenese des experimentell allergischen Asthmas

Coordinator	Professor Dr. Jörg Köhl
Grant period	2014 - 2018
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)256784565

Note: Allergene der Hausstaubmilbe aktivieren das Komplementsystem und führen zur Bildung der Anaphylatoxine (AT) C3a und C5a, die Immunzellen spezifisch über die AT Rezeptoren C3aR, C5aR und C5L2 stimulieren. Eigene Vorarbeiten zeigen, dass die AT die Entwicklung der maladaptiven Immunantwort beim allergischen Asthma auf Ebene der dendritischen Zellen (DZ) regulieren. Überraschenderweise induzieren C5aR-defiziente DZ, die aus Knochenmarksvorläufern differenziert wurden (KMDZ), nur einen minimalen asthmatischen Phänotyp, wohingegen Wildtyp, C3aR-/- und C5L2-/- KMDZ einen starken Phänotyp hervorrufen. Darüberhinaus konnten wir eine erhöhte Frequenz myeloider Suppressorzellen (MSZ) in C5aR-/- KM-Kulturen beobachten. Der Kotransfer dieser C5aR-/- MSZ mit antigenstimulierten Wildtyp KMDZ führte zu einer reduzierten Atemwegsentzündung und mit Ausnahme von IL-13 zu einer verminderten Th2-Zytokinproduktion. Unsere Daten legen nahe, dass der protektive Einfluss C5aR-vermittelter Signale während der Allergensensibilisierung nicht nur auf einem direkten Effekt von C5a auf DZ beruht, sondern ebenso auf einer Regulation von MSZ und anderen residenten pulmonalen Zellen. Aktuelle Studien belegen, dass das Atemwegssepithel maßgeblich an der Regulation der DZ beteiligt ist. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass der Komplementfaktor C3 sowie C3aR und C5aR in Atemwegsepithelzellen (EZ) exprimiert werden. Dies deutet auf eine AT-vermittelte Regulation der Th2-Antwort durch den Einfluss von C3a und C5a auf EZ während der Entwicklung des asthmatischen Phänotyps hin. Erste Versuche zeigen, dass HDM direkt die Expression von Zytokinen, Chemokinen und Adhäsionsmolekülen durch EZ reguliert. Darüberhinaus fanden wir einen neuen Mechanismus über den der bei allergischem Asthma dominante IgG-Isotyp, IgG1, C5aR-vermittelte Effektorfunktionen blockiert. Mechanistisch determiniert die Fc-Galaktosylierung der IgG1-Antikörper die Assoziation von FcgRIIB mit Dectin-1. Dies führt zur Aktivierung einer anti-inflammatorischen Signalkaskade, die C5aR-vermittelte Effektorfunktionen in vitro und in vivo inhibiert. Basierend auf diesen Erkenntnissen postulieren wir, dass C3a und C5a den asthmatischen Phänotyp durch ihre Wirkung an der Grenzfläche zwischen EZ:DZ, DZ:T Zelle und MSZ:T Zelle regulieren. Darüber hinaus postulieren wir, dass das erworbene Immunsystem die AT Rezeptor-vermittelte Aktivierung von EZ, DZ, MSZ sowie granulozytären Effektorzellen reguliert durch die differentielle Glykosylierung von Allergen-spezifischen IgG1 Antikörpern. Wir erwarten von den Ergebnissen des Projektes ein besseres Verständnis bezüglich der Funktion des Komplementsystems an den Schnittstellen zwischen EZ:DZ, DZ:T Zelle und MSZ:T Zelle sowie der Regulation AT-Rezeptor-vermittelter Immun- und Effektorfunktionen durch das adaptive Immunsystem.

Recent Publications

There are no publications

Record created 2023-01-31, last modified 2024-09-28

Similar records

Add to personal basket
Export as Author List with IDs BibTeX (UTF-8), EndNote XML, EndNote Text, RIS, MARC, Print MARC, MARCXML, DC,
Request correction
Submit fulltext

GSI Homepage \| GSI Library \| English Deutsch \| guest :: login GSI Repository
Search	Submit	Personalize Your alerts Your baskets Your searches	Help