Record #291097 - GSI Repository

DFG project G:(GEPRIS)276722096

Molekulare Kontrolle der bilateralen Kommunikation zwischen Osteoklasten und Osteoblasten

Coordinator	Professor Dr. Michael Amling
Grant period	2015 - 2019
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)276722096

Note: Die Knochenmatrix wird ständig umgebaut, was durch die koordinierte Aktivität zweier Zelltypen vermittelt wird, Knochen-bildende Osteoblasten und Knochen-resorbierende Osteoklasten. Obwohl zwischen diesen beiden Zelltypen fundamentale Unterschiede bestehen, gibt es zahlreiche Argumente dafür, dass Osteoblasten und Osteoklasten bidirektional miteinander kommunizieren. So produzieren Osteoblasten die beiden wichtigsten Regulatoren der Knochen-Resorption (Rankl und Opg), während Osteoklasten osteoanabole Faktoren freisetzen, die bislang noch nicht eindeutig identifiziert sind. Ein Hormon, welches die Kommunikation zwischen den beiden Knochenzelltypen nutzt, um spezifisch die Resorption zu steigern, ist Parathormon (PTH), das über Bindung an seinen Rezeptor im Osteoblasten die Expression des pro-osteoklastogenen Zytokins Rankl induziert.In einem von der DFG geförderten Projekt konnten wir nachweisen, dass das Hormon Calcitonin (CT) durch Bindung an seinen Rezeptor (CTR) auf Osteoklasten einen negativen Einfluss auf die Knochenbildung vermittelt. Auf molekularer Ebene ist dieser indirekte Einfluss dadurch zu erklären, dass CT im Osteoklasten die Expression von Spns2 inhibiert, einem Transporter zur Sekretion des osteoanabolen Lipid-Mediators Sphingosin-1-Phosphat (S1P). Zudem konnten wir nachweisen, dass CT- und CTR-defiziente Mäuse erhöhte S1P-Konzentrationen im Knochengewebe aufweisen, und dass die gesteigerte Knochenbildungsrate CTR-defizienter Mäuse durch gleichzeitige Deletion des S1P-Rezeptors S1P3 normalisiert wird. In weiteren Vorarbeiten konnten wir nachweisen, dass PTH in Osteoblasten nicht nur zu einer erhöhten Expression von Rankl führt, sondern auch dessen Freisetzung ins Medium fördert, was vor dem Hintergrund der Membranlokalisation von Rankl ein entscheidender Mechanismus sein könnte.Mit dem hier beantragten Projekt sollen, basierend auf diesen Vorarbeiten, drei entscheidende Fragestellungen zur bilateralen Kommunikation zwischen Osteoblasten und Osteoklasten adressiert werden. 1) Über welchen Rezeptor wird der osteoanabole Effekt von S1P vermittelt? Hierzu nutzen wir primär ein Mausmodell mit spezifischer Defizienz des S1P-degradierenden Enzyms S1P-Lyase, in welchem wir eine deutlich erhöhte Knochendichte nachweisen konnten. 2) Kann die S1P-Freisetzung durch Osteoklasten erklären, warum es in Patienten mit gesteigerter Osteoklasten-Differenzierung zu einer Markraumfibrose kommt? In diesem Zusammenhang konnten wir bereits nachweisen, dass S1P-behandelte Makrophagen Moleküle sezernieren, die in mesenchymalen Knochenmarkzellen die Expression fibrotischer Gene induzieren. 3) Durch welchen Mechanismus führt PTH im Osteoblasten zu einer Freisetzung von löslichem Rankl? Unsere Hypothese hierbei ist, dass PTH nicht nur die Expression von Rankl induziert, sondern auch die Expression einer Rankl-spaltenden Endopeptidase.

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Record created 2023-01-31, last modified 2024-09-28

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