Record #303717 - GSI Repository

DFG project G:(GEPRIS)424602704

Erforschung der Rolle von PCDH19 während der Gehirnentwicklung und wie es mit der Entstehung von frühkindlicher Epilepsie zusammenhängt

Coordinator	Dr. Barbara Robens
Grant period	2019 - 2021
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)424602704

Note: Etwa 1% der gesamten Bevölkerung leidet an Epilepsie, was sie zur weltweit häufigsten neurologischen Erkrankung macht, für die es bis heute keine generelle Heilung gibt. Schon seit längerem ist bekannt, dass Mutationen in einzelnen Genen zur Epilepsie führen können, dabei stellen Mutationen im X-chromosomal gebundenem Gen PCDH19 die zweit Häufigsten dar. Veränderungen dieses Gens haben die Ausprägung von PCDH19-GCE (Girls clustering epilepsy) zur Folge, welche durch Auftreten von geclusterten Krampfanfällen im Säuglingsalter, geistiger Behinderung und Autismus gekennzeichnet ist und nur Mädchen zu betreffen scheint. Im Normalfall haben X-gebundene Erkrankungen einen schwereren Verlauf in Männern. In diesem Fall jedoch, scheinen Männer verschont zu bleiben und sind klinisch unauffällig. Die Ursache dafür ist bis heute nicht bekannt. Es wird angenommen, dass der pathogene Effekt ausgelöst wird, wenn normale und mutierte Zellen im Gehirn nebeneinander vorliegen (Gewebemosaik) und dabei abnormal miteinander interagieren. Solch ein Mosaik entsteht nur bei Frauen, da diese zwei X-Chromosomen tragen von welchem eines immer zufällig inaktiviert wird. Diese zelluläre Heterogenität könnte embryonale Entwicklungskaskaden negativ beeinflussen, welche letztendlich der Entstehung der Krankheit zugrunde liegen. Es ist jedoch weiterhin unklar wie dieser Prozess durch PCDH19 im embryonalen Gehirn reguliert und wie dessen Funktionsweise durch den Gewebemosaik gestört wird. PCDH19 codiert für ein Protocadherin welches überwiegend während der Gehirnentwicklung gebildet wird, seine genaue Funktion dabei ist jedoch unklar. Dies hat zur Folge, dass aktuelle Therapien für Betroffene oftmals nur empirisch und selten erfolgreich sind. Der Mangel an sinnvollen Tiermodellen, welche benutzt werden können um die Krankheit besser zu verstehen, hindert die Entwicklung maßgeschneiderter Therapien. Unser Versuchsvorhaben soll die Funktion von PCDH19 während der Gehirnentwicklung aufklären. Dazu werden wir ein PCDH19-GCE Tiermodell im Zebrabärbling (danio rerio) etablieren, welchem klinisch relevante, menschliche PCDH19 Mutationen zu Grunde liegen. Fischstämme mit unterschiedlichen PCDH19 Varianten werden mit dem CRISPR/Cas9 System generiert und im Hinblick auf ihren Epilepsiephänotyp charakterisiert. Mit Hilfe dieses Modells werden wir im Stande sein, grundlegende Fragen zu beantworten: wo und wann wird PCDH19 im Verlauf der Gehirnentwicklung gebildet, wie genau werden Gehirnzellen von dieser Mutation beeinträchtigt und wie verändern sich dadurch ihre Migrations- und Adhäsionseigenschaften. Mit einer Reihe etablierter Verhaltenstests werden wir aufklären, ob PCDH19 Mutationen ebenfalls zu veränderten Verhaltensmustern wie Angststörungen, Zwangsstörungen oder Aggressivität in betroffenen Individuen führt. Kurz gesagt wird unsere Studie über die Funktionen des PCDH19 Gens aufklären und damit eine Grundlage zur Entwicklung gezielter Therapien für Kinder mit PCDH19-GCE schaffen.

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Record created 2023-01-31, last modified 2024-09-28

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