Record #340370 - GSI Repository

DFG project G:(GEPRIS)524039901

Die kontextabhängige Rolle von IL-22 bei chronischen Lebererkrankungen und beim akut-auf-chronischen Leberversagen

Coordinator	Dr. Katharina Maria Schwarzkopf ; Professor Dr. Christoph Welsch
Grant period	2023 -
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)524039901

Note: Weltweit besteht eine hohe Prävalenz einer Leberzirrhose sowie eine hohe Mortalität bei Patienten mit Leberzirrhose. Patienten mit Leberzirrhose können ein akut-auf-chronisches Leberversagen (ACLF) entwickeln. Das ACLF ist eine schwere Komplikation der Leberzirrhose und geht mit hepatischen und extrahepatischen Organversagen (Nierenversagen, kardiorespiratorisches Versagen) einher. Je nach Anzahl der Organschädigungen werden Mortalitätsraten von bis zu 79% beschrieben. Zu den Auslösern des ACLF gehören Infektionen, Alkoholexzesse sowie Blutungen. Diese Ereignisse können die leberzirrhoseassoziierte systemische inflammatorische Reaktion verstärken, die vor allem durch hohe Level an pro- und antiinflammatorischen Zytokinen sowie Wechsel von Phänotypen der Monozyten und Immunparalyse charakterisiert ist. Aktuell sind keine spezifischen Therapieoptionen für Patienten mit ACLF verfügbar. Zytokine spielen eine Schlüsselrolle in der Kontrolle der Immunantwort und fördern die Gewebshomöostase. Je nach biologischem Kontext können die meisten Zytokine auch gegensätzliche Immunantworten hervorrufen. Diese funktionelle Vielfalt zeigt sich auch bei IL-22, welches ein Schlüsselzytokin mit entweder protektiver oder pathogener Funktion bei antimikrobieller Abwehr, Regeneration und chronischer Inflammation darstellt. Wir konnten zeigen, dass hohe Level von IL-22 mit ACLF und Mortalität bei Patienten mit Leberzirrhose assoziiert sind. Im Gegensatz dazu scheint die Gabe von IL-22 einen günstigen Effekt in Mausmodellen bei akutem Leberversagen zu haben. Diese gegensätzlichen Effekte könnten durch Modulation auf Ebene des Zytokinrezeptors erklärt werden. Dabei bestimmen Expressionslevel von Zytokinen und ihren Rezeptoren sowie ihre Fähigkeit, parallel mehrere Signalwege in den Zielzellen zu aktivieren, das Aktivierungsmuster der Signalkaskade. Über die Aktivität und Funktionalität von endogenem IL-22 sowie zu den Mechanismen, die zur Regulation der Signaltransduktion beitragen, ist bisher nur wenig bekannt. Ziel des hier vorgeschlagenen Projektes ist es, die Funktion von endogenem IL-22 in Mausmodellen chronischer Lebererkrankungen und ACLF zu charakterisieren. Zusätzlich soll der IL-22 Signalweg in Abhängigkeit des lokalen Zytokinmilieus in der Leber bei verschiedenen Stadien von Lebererkrankungen untersucht werden. Unser Projektvorschlag basiert auf Mausmodellen, mit denen wir die verschiedenen Ätiologien der Leberzirrhose und des ACLF imitieren sowie IL-22 Knockout-Mäusen. Diese Tiermodelle werden durch Untersuchungen in Zellkultur, an primären Zellen und Validierung der Ergebnisse in klinischen Kohorten ergänzt. Wir vermuten, dass IL-22 eine hepatoprotektive Wirkung hat, auch wenn hohe IL-22 Level mit einer erhöhten Mortalität sowie ACLF assoziiert sind. Zusätzlich vermuten wir, dass der IL-22 Signalweg durch das lokale Zytokinmilieu auf Rezeptorebene reguliert wird und dass sich dieses mit Fortschreiten der Lebererkrankung verändert.

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Record created 2023-07-07, last modified 2024-09-28

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