Record #347705 - GSI Repository

DFG project G:(GEPRIS)525054759

Der nukleäre Rezeptor TR4 induziert Myofibroblastendifferenzierung und Hautfibrose über eine Gα12/ROCK-abhängige Restrukturierung des Zytoskeletts

Coordinator	Dr. Yun Zhang
Grant period	2023 -
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)525054759

Note: Das Ziel der vorgeschlagenen Studie ist es, die Rolle von TR4 in der Pathogenese des fibrotischen Gewebeumbaus mit besonderem Fokus auf SSc als prototypische systemische fibrotische Erkrankung zu untersuchen. Wir untersuchen die Regulation der TR4-Expression durch TGFβ-Signalisierung, die molekularen Mechanismen, durch die TR4 die TGFβ-induzierte Fibroblastenaktivierung reguliert, und die Wirksamkeit der gezielten Inaktivierung von TR4 auf dermale und pulmonale Fibrose in komplementären Mausmodellen. Wir zeigen in unseren vorläufigen Ergebnissen, dass TR4 bei Patienten mit SSc auf TGF-abhängige Weise überexprimiert wird und liefern starke Hinweise, dass TR4 am fibrotischem Gewebeumbau beteiligt ist, da der Knockout von TR4 die Expression mehrerer Fibrose-relevanter Gene verringert, die Differenzierung von Myofibroblasten verhindert und die Freisetzung von Kollagen hemmt und sowohl die Bleomycin-induzierte dermale und pulmonale Fibrose sowie auch TBRIact-induzierte dermale Fibrose im Mausmodell reduziert. Um die durch TR4 regulierten profibrotischen Signalwege detaillierter zu charakterisieren und TR4 als potenzielles Ziel für antifibrotische Therapien weiter zu validieren, planen wir insbesondere, die Rolle von TR4 bei der Differenzierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten weiter zu charakterisieren unter Verwendung eines Multi-Omics-Ansatzes mit RNA-seq und Ribo-seq. Unsere vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass TR4 Gene und funktionelle Prozesse reguliert, die an der Organisation des Zytoskeletts und der Rho/ROCK-Aktivität beteiligt sind. Daher werden wir die Wirkungen von TR4 auf die G12/ROCK-Signalkaskade als molekularen Mechanismus der stimulatorischen Effekte von TR4 auf die Differenzierung von Myofibroblasten weiter untersuchen. Darüber hinaus werden wir die antifibrotischen Wirkungen des Fibroblasten-spezifischen Tr4-Knockdowns in einem Mausmodell der chronischen Graft-versus-Host-Disease (cGvHD) evaluieren. Abschließend wird die Wirksamkeit der TR4-Inaktivierung auf den Umbau von fibrotischem Gewebe in fortgeschrittenen humanen In-vitro-Modellsystemen untersucht.

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Record created 2023-12-19, last modified 2024-09-28

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