350947 20240928182737.0 G:(GEPRIS)539615323 G:(GEPRIS)539615323 539615323 GEPRIS http://gepris.its.kfa-juelich.de Identifizierung und funktionelle Analyse von cGMP/cGKI-Interaktoren bei Herzkrankheiten 2024 - Dr. Karsten Boldt Professor Dr. Robert Lukowski DFG project G:(GEPRIS)539615323 d 2024 - Deutsche Forschungsgemeinschaft I:(DE-588b)2007744-0 DFG cGMP-erhöhende Wirkstoffe benötigen mitochondriale Ca2+-aktivierte K+-Kanäle vom BK-Typ (mBK), um eine Kardioprotektion zu bewirken. mBK-Aktivität begrenzt dabei u.a. die durch Ischämie und Reperfusion (I/R) induzierte Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Die Mechanismen, die den Wechselwirkungen zwischen cGMP/cGMP-abhängiger Proteinkinase Typ I (cGKI), mBK und ROS-Signalen in den verschiedenen Kompartimenten der Kardiomyozyten (CM) in vivo zugrunde liegen sind allerdings weitestgehend unklar. Wir stellen die Hypothese auf, dass die von der cGKI ausgehenden Protektionsmechanismen auf I/R-exponierte Mitochondrien von lokalen cGMP-Spiegeln sowie von oxidationsempfindlichen Thiolen in der cGKI abhängen. Um dies experimentell zu untersuchen, sollen die infarktbegrenzenden Eigenschaften verschiedener cGMP-Pools und ihre Fähigkeit Remodeling-Prozesse nach dem Infarkt zu verhindern, charakterisiert werden. Dazu werden wir Wildtyp-Mäuse und CM-spezifische cGKI-Knockouts sowie cGKI-Mauslinien denen diskrete oxidationsempfindliche Thiole fehlen (cGKIKI/KI), in Kombination mit cGMP-, Ca2+-, K+- und ROS-Bildgebungsansätzen in lebenden Zellen einsetzen. Um die regulatorischen Prozesse zu verstehen, an denen cGMP/cGKI in gesunden Herzen im Vergleich zu Herzen nach einem Infarkt beteiligt sind, wird die endogene und pharmakologisch modulierte Dynamik von cGMP-Signalen und cGKI- bzw. cGKIKI/KI-assoziierten Proteinkomplexen global und in subzellulärer Auflösung in CMs untersucht. Auf diese Weise wollen wir letztlich unser derzeitiges Wissen über die zellulären Prozesse erweitern, die zur Heterogenität der cGMP-Signalübertragung beitragen. Schlussendlich werden unsere Studien den Weg für innovative Forschungen über neuartige cGKI-Interaktoren als wichtige Modifikatoren und Ziele bei ischämischen Herzerkrankungen ebnen. oai:juser.fz-juelich.de:1026800 authority:GRANT authority G AUTHORITY oai:juser.fz-juelich.de:1026800