Record #359167 - GSI Repository

DFG project G:(GEPRIS)562070634

Die Bedeutung der Natrium-Homöostase für die atriale Myopathie bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion

Coordinator	Dr. Maximilian Trum
Grant period	2025 -
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)562070634

Note: Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) entwickeln häufig eine atriale Myopathie, welche in vielen Fällen das Substrat für die Entstehung von Vorhofflimmern bildet. Aus Vorarbeiten ist bekannt, dass bei Patienten und in Tiermodellen eine gesteigerte Aktivität der Ca/Calmodulin-abhängigen Kinase II (CaMKII) mit der Entstehung von Vorhofflimmern in Verbindung steht. Die CaMKII kann neben einer Autophosphorylierung auch in Folge einer Oxidation durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) aktiviert werden. Zuletzt konnten wir interessanterweise auch in Vorhofgewebe von Patienten mit HFpEF ohne Vorhofflimmern eine gesteigerte CaMKII-Aktivität nachweisen. Diese war mit einem gesteigerten Na Influx assoziiert, der z.T. durch eine CaMKII-abhängige Steigerung des späten Natriumstroms (late INa) bedingt war. In einem Mausmodell mit genetisch-bedingter Steigerung des late INa konnte gezeigt werden, dass dieser über eine vermehrte ROS-Entstehung in der Lage ist, ein atriales Remodeling zu induzieren. Im geplanten Projekt soll nun erstmals die Bedeutung des (CaMKII-abhängig) gesteigerten Na Influx für die Entstehung und Progression der atrialen Myopathie und der damit vergesellschafteten Arrhythmogenese bei HFpEF untersucht werden. Hierzu soll ein Mausmodell der HFpEF sowie verschiedene genetische und (klinisch zugelassene) medikamentöse Interventionen zum Einsatz kommen. Die Übertragbarkeit der im Tiermodell gewonnen Erkenntnisse soll durch Experimente an humanem atrialen Gewebe von Patienten, die sich einer Operation an der Herz-Lungen-Maschine unterziehen, untersucht werden. Um hierbei neben Korrelationsanalysen unter Berücksichtigung klinischer Confounder auch mechanistische Einblicke zu ermöglichen, wird u.a. die oxidative Aktivierung der CaMKII mittels CRISPR-Cas9 base editing im humanen Gewebe verhindert und so die Auswirkung der oxCaMKII auf den atrialen Na Influx und die Arrhythmogenese bei HFpEF untersucht. Somit zielt das Projekt darauf ab, die pathophysiologischen Prozesse der atrialen Myopathie besser zu verstehen und gleichzeitig zu evaluieren, ob klinisch bereits zugelassene Medikamente in diese Prozesse eingreifen können und somit der Entstehung der atrialen Myopathie bei Risikopatienten entgegenwirken können bzw. eine bereits etablierte atriale Myopathie vermindern können.

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Record created 2025-05-10, last modified 2025-05-10

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