Datensatz #359414 - GSI Repository

DFG project G:(GEPRIS)559303950

Ein neuer Link zwischen GABA Rezeptoren und zwei Proteinen für das Nachtsehen: GPR179 and LRRTM4

Coordinator	Professor Dr. Ralf Enz
Grant period	2025 -
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)559303950

Note: Die von der Retina detektierten Lichtintensitäten variieren stark zwischen Tag und Nacht, dennoch bleibt unser Sehsinn bemerkenswert stabil. Diese Stabilität wird durch unterschiedliche Signalwegen für Tag- und Nachtsehen, sowie den darin enthaltenen Proteinen garantiert. In diesem Projekt wollen wir Proteine für das Nachtsehen (skotopisches Sehen) untersuchen, die bei erblicher Nachtblindheit gestört sind. Das Nachtsehen beginnt mit Stäbchen Photorezeptoren, die ihre Signale auf den G-Protein gekoppelten metabotropen Glutamatrezeptor Typ 6 (mGluR6) in Stäbchen-kontaktierenden Bipolarzellen übertragen. Nach Aktivierung schließt mGluR6 den Kationenkanal TRPM1 und steuert dadurch die Weiterleitung der Lichtinformation zu Ganglienzellen und Sehnerv. Erstaunlicherweise sind Identität, Funktion und Regulation von Proteinen dieses Stäbchensignalweges immer noch weitgehend enigmatisch. Dies wird auch durch die Identifizierung neuer Proteine dieses Signalwegs deutlich: GPR179 und LRRTM4. Während GPR179 in Zapfen und Stäbchen kontaktierenden Bipolarzellen exprimiert ist, wurde LRRTM4 ausschließlich in Stäbchenbipolarzellen beschrieben. GPR179 und LRRTM4 kolokalisieren mit mGluR6, TRPM1 und anderen Proteinen des Stäbchensignalweges in Dendriten der Bipolarzellen und sind mit Fehlfunktionen der Retina, wie Makuladegeneration und erblicher Nachtblindheit assoziiert. In LRRTM4 ko Tieren wurde kürzlich eine gestörte Lokalisierung von GABA Rezeptoren und eine damit einhergehende Reduktion GABAerger Ströme in Stäbchenbipolarzellen beschrieben. In Vorarbeiten konnten wir eine direkte Interaktion zwischen intrazellulären Domänen von GABAc Rezeptoren, GPR179 und LRRTM4 nachweisen. Daher könnten Interaktionen zwischen diesen Proteinen eine signifikante Rolle in der GABAergen Signalübertragung im Stäbchensignalweg spielen und am Nachtsehen beteiligt sein. Ziel des Projektes ist es, die detektierten Interaktionen zwischen GABAc Rezeptoren, GPR179 und LRRTM4 in Stäbchenbipolarzellen der Säugerretina zu untersuchen. Zu Beginn sollen molekulare Mechanismen der Proteininteraktionen beschrieben werden: welche Proteinregionen sind für die Interaktionen verantwortlich, werden diese Interaktionen durch-post-translationale Modifizierungen reguliert und welche Auswirkungen haben humane Mutationen? Diese Studien generieren molekulare Werkzeuge und mechanistisches Wissen für nachfolgende funktionelle Experimente zu Erregbarkeit der Stäbchenbipolarzellen in Abhängigkeit von GABAc Rezeptoren, GPR179 und LRRTM4. Neben Molekularbiologie und Proteinchemie werden auch "proximity ligation assays" hochauflösende STED Mikroskopie, Elektrophysiologie und Ca2+ Imaging verwendet. Unsere Studien helfen, molekulare Mechanismen des Stäbchensignalweges besser zu verstehen. Die Charakterisierung von Proteininteraktionen dieses Signalweges kann neue Zielstrukturen für zukünftige Behandlungen von Augenerkrankungen definieren und stellt daher einen Mehrwert für unsere Gesellschaft dar.

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Datensatz erzeugt am 2025-05-10, letzte Änderung am 2025-05-18

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