Record #361261 - GSI Repository

DFG project G:(GEPRIS)563845357

Humangenetische Ursachen von Kaposi-Sarkomen und HHV8-assoziierten Neoplasien im Kindes- und jungen Erwachsenenalter

Coordinator	Dr. Philipp Peters
Grant period	2025 -
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)563845357

Note: Das Humane Herpesvirus 8 (HHV8) ist ein onkogenes Virus, welches Kaposi-Sarkome (KS) und andere Neoplasien zu verursachen kann. KS, welches ausschließlich in HHV8-infizierten Individuen auftritt, wird hauptsächlich anhand epidemiologischer Faktoren in vier Untergruppen eingeteilt: Diese sind das klassische KS (typischerweise in älteren Menschen des Mittelmeerraums), das endemische KS (typischerweise in Kindern und jungen Erwachsenen in Subsahara-Afrika), das epidemische KS (in AIDS-Kranken) und das iatrogene KS (nach Organtransplantation und Immunsuppression). Das Auftreten von KS bei AIDS und Immunsuppression legt nahe, dass das KS bei unzureichender immunologischer Kontrolle von HHV8 aufgrund von T-Zell-Defizienz entsteht. Andererseits entwickelt nur ein Bruchteil der scheinbar gesunden Menschen ein KS nach einer HHV8-Infektion. Dies lässt vermuten, dass genetische Faktoren des Wirts entscheidend sind für die Kontrolle von HHV8. Wir glauben, dass (jenseits von AIDS und Immunsuppression) zugrundeliegende angeborene Immundefizienzen (Inborn errors of immunity – IEI) die Ursache für HHV8-bedingte Neoplasien darstellen könnten. Es gibt bereits eine kleine Zahl von Fallberichten, in denen IEI die Entstehung von KS im Kindesalter bedingten. Die Arbeitsgruppe von Jean-Laurent Casanova und Vivien Béziat haben eine große Kohorte junger Patient*innen (0 – 40 Jahre) rekrutiert, welche an KS und anderen HHV8-bedingten Neoplasien erkrankt sind. Diese Kohorte wird mittels DNA-Sequenzierung auf das Vorliegen von Keimbahnvarianten untersucht, welche den beobachteten Phänotyp erklären könnten. Es wurden bereits vielversprechende Varianten in 7 Genen gefunden, verteilt auf 13 Individuen. Die gefunden Varianten sollen mittels bioinformatischer und populationsbasierter Methoden charakterisiert werden. Aussichtsreiche Varianten sollen mittels funktioneller Testung in vitro bestätigt werden. Hierfür werden moderne molekularbiologische und immunologische Techniken genutzt. Vorläufige Ergebnisse bestätigen, dass einige der Varianten als ursächlich für die jeweiligen Erkrankungen sein dürften – ein starkes Indiz für die obige Hypothese. Zum einen zielt das Projekt darauf ab, IEI mit Suszeptibilität für HHV8 zu identifizieren und dabei auch bislang unbekannte IEI zu entdecken. Darüber hinaus jedoch, soll das Projekt das Verständnis von HHV8-bedingten Neoplasien insgesamt erweitern. Wir glauben, dass wir durch die Verknüpfung der verschiedene zugrundeliegenden IEI, diejenigen Signalwege von T-Zellen rekonstruieren können, welche für die immunologische Kontrolle von HHV8 entscheiden sind. Dies könnte das bisherige Konzept von KS als allein viral bedingter Neoplasie verändern, hin zu einem, das auf dem Zusammenspiel von Virusexposition und genetisch bedingter Suszeptibilität fußt. Träfe dies zu, würde womöglich der Grundstein für die Entwicklung maßgeschneiderter Therapien von HHV8-bedingten Neoplasien gelegt.

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Record created 2025-08-18, last modified 2025-08-18

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