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001     363131
005     20251120173201.0
024 7 _ |a G:(GEPRIS)569008721
|d 569008721
035 _ _ |a G:(GEPRIS)569008721
040 _ _ |a GEPRIS
|c http://gepris.its.kfa-juelich.de
150 _ _ |a Zelluläre, molekulare und funktionelle Identität von exTregs
|y 2025 -
371 _ _ |a Professor Dr. Jochen Hühn
371 _ _ |a Professorin Dr. Julia Polansky-Biskup
450 _ _ |a DFG project G:(GEPRIS)569008721
|w d
|y 2025 -
510 1 _ |a Deutsche Forschungsgemeinschaft
|0 I:(DE-588b)2007744-0
|b DFG
680 _ _ |a CD4+Foxp3+ regulatorische T-Zellen (Tregs) spielen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Immuntoleranz, Gewebehomöostase und Prävention von Autoimmun- und chronisch entzündlichen Erkrankungen. Andererseits spielen sie eine schädliche Rolle bei der Anti-Tumor-Immunität. Obwohl noch umstritten, gibt es Hinweise darauf, dass ein Teil der Tregs die Expression ihres Transkriptionsfaktors Foxp3 und ihre regulatorische Funktion verliert und sogar Effektor-Funktionen annehmen kann, ein Phänomen, das bei Entzündungen stärker ausgeprägt ist. Über die Häufigkeit und Funktion dieser „exTreg“-Zellen ist jedoch nur sehr wenig bekannt, da es für sie keine spezifischen Marker gibt. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass es mit genetisch veränderten Mäusen und einem neuen methodischen Ansatz nun möglich ist, exTregs mittels Durchflusszytometrie und Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-Seq) zu identifizieren. Auf dieser Grundlage schlagen wir ein Projekt zur Erforschung der Biologie von exTregs in Mäusen vor. Wir werden ihren Phänotyp, ihr Transkriptom, ihr Epigenom, ihre Funktion und ihren Differenzierungsmechanismus sowohl in der Homöostase als auch in Modellen von Autoimmunerkrankungen, Krebs und Infektionen charakterisieren. Im ersten Teil des Projektes werden wir den Anteil und Phänotyp von exTregs durch multiparametrische Durchflusszytometrie in verschiedenen lymphoiden und nicht-lymphoiden Geweben bei Homöostase und in entzündeten Geweben bei den drei oben genannten pathologischen Zuständen bestimmen. Darüber hinaus werden wir Multi-Omics-Daten generieren und analysieren, um das Transkriptom (RNAseq und scRNAseq), das epigenetische Profil (ATACseq und DNA-Methylom) und das T-Zell-Rezeptor-Repertoire (scTCRseq) von exTregs in der Homöostase und in den drei Pathologien zu untersuchen. Im zweiten Teil werden wir die funktionellen Eigenschaften von exTregs in vitro sowie in vivo im adoptiven Transfer-Kolitis-Modell testen. Schließlich werden wir Transkriptionsfaktoren und cis-regulatorische Elemente identifizieren, die spezifisch für exTregs sind. Wir werden die Rolle dieser Faktoren bei der Differenzierung und Aufrechterhaltung von exTregs mithilfe moderner genetischer und epigenetischer Editierungstechniken analysieren. Dieses Projekt wird es uns ermöglichen, wichtige Fragen zu exTregs zu beantworten, wie z.B.: Wie hoch ist der Anteil konventioneller CD4+Foxp3- T-Zellen, die tatsächlich exTregs sind, in verschiedenen Geweben und entzündlichen Kontexten? Was ist der Phänotyp und die Funktion von exTregs? Wie tragen sie zu Entzündungsprozessen bei? Welcher molekulare Mechanismus ist an ihrer Bildung beteiligt? Unser Projekt wird die viel diskutierte exTreg-Subpopulation eindeutig identifizieren und funktionell charakterisieren. Die Ergebnisse dieses Projekts werden neue Erkenntnisse über Akteure und Mechanismen bei der Regulierung und Funktion des Immunsystems und in der Pathophysiologie entzündlicher Erkrankungen liefern.
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Marc 21