Datensatz #253028 - GSI Repository

DFG project G:(GEPRIS)274248610

Konzeptionell neuartige Krebstherapien - Zelluläre Seneszenz und Seneszenz-assoziierte Abhängigkeiten als Therapieziel bei malignen Lymphomen Fortsetzungantrag "Untersuchungen zur Seneszenz-assoziierten Tumor-Stammzell-Reprogrammierung im klinischen Therapieversagen"

Coordinator	Professor Dr. Clemens A. Schmitt
Grant period	2015 - 2024
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)274248610

Note: Ineffiziente Erkrankungskontrolle nach medikamentöser Tumortherapie ist die Haupttodesursache für TumorpatientInnen, die aufgrund Art oder Stadium ihrer Krebsdiagnose nicht in kurativer Intention operabel sind. Es wird weithin angenommen, dass Apoptose-defekte Subklone im Therapieverlauf positiv selektioniert werden und so für klinische Progression und ultimativ den Tod des/der PatientIn anzuschuldigen sind. Insbesondere gegenüber konventioneller Chemotherapie gelten Apoptose-Defekte als der dem klinischen Therapieversagen zugrunde liegende kritische molekulare Mechanismus.Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der molekularen Kontrolle und den biologischen Eigenschaften von Onkogen- und Therapie-induzierter Seneszenz (OIS bzw. TIS) als Stress-induzierbarem Sicherungsprogramm in (prä-)neoplastischen Zellen. Als Zellzyklus-Exit-Programm Apoptose-vergleichbar stellt zelluläre Seneszenz ein tumorsuppressives Prinzip dar, das als Barriere gegenüber maligner Transformation fungiert bzw. Tumorwachstum unter Therapie blockiert. Im Gegensatz zur Apoptose können vitale seneszente Zellen jedoch für längere Zeit persistieren und dabei nicht-zell-autonome Effekte durch massive pro-inflammatorische Sekretion, den sog. „Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP)“, bedingen. Ob eine derartige chronische Sekretion immunogene, Tumor-überwachende oder gar eher mitogene Konsequenzen hat, wird kontrovers diskutiert. In der vorausgegangenen Förderperiode haben wir Veränderungen in persistierenden seneszenten Zellen untersucht und dabei zell-autonome epigenetische Aktivierung von Stammzell-Signalwegen, die Reprogrammierung in eine latente Selbsterneuerungsbefähigung („Stemness“), als eine potentiell ungünstige Facette des anhaltenden Arrest-Zustands ausmachen können. Seneszenz-assoziierte Stemness (SAS) verwandelte dabei Nicht-Stammzell-Tumorzellen de novo in Zellen mit Tumor-Reinitiierungspotential und führte, ausgehend von „post-seneszenten“ Zellen, die – entweder aufgrund eines genetischen Modell-Schalters oder aber auch spontan – in den Zellzyklus zurückkehrten, zu sehr aggressiven Rückfallerkrankungen. So wie wir SAS mit aktiviertem Wnt-Signaling in Verbindung bringen konnten, neutralisierten umgekehrt genetische oder pharmakologische Wnt-Hemmung die verstärkte Tumor-Aggressivität, die ansonsten von diesen post-seneszenten im Vergleich zu denselben individuellen, aber „nie seneszenten“ Zellen ausgegangen wäre. Mit dieser grundlegend neuen und provokativen Entdeckung eines tumorbiologischen Remodellierungseffekts stellt sich nun die Schlüsselfrage, ob klinisches Therapieversagen ursächlich mit SAS, nicht Apoptose-Insensitivität, in Verbindung stehen könnte. Dieser Folgeantrag zielt darauf ab, genetische Hinweise für SAS als Treiber des Therapieversagens aufzudecken und zugrunde liegende molekulare Mechanismen als potentielle Zielstrukturen innovativer, sequentiell seneszente Zellen eliminierende senolytische Therapie-Strategien zu evaluieren.

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Datensatz erzeugt am 2023-01-19, letzte Änderung am 2025-10-07

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